Introducción

Los defectos del tubo neural, en humanos, presenta una incidencia entre 1-2 casos por cada 10.000 recién nacidos vivos (RNV). Su expresión clínica es tan variada que podemos encontrar formas severas como la anencefalia y otras leves como las raquisquisis.

La entidad la de mayor incidencia es la espina bífida, tanto oculta como abierta, que es, además, la malformación más compleja del sistema nervioso central (SNC), compatible con la vida.

Desde las campañas de prevención de la espina bífida, con el suplemento oral de folatos a las madres gestantes y pregestantes, la incidencia de la espina bífida abierta, una de las más complejas malformaciones del todo el sistema nervioso central que abarca desde: la agenesia o hipogenesia del cuerpo callos, la polimicrogiria, la malformación de Chiari tipo II, la hidrocefalia, la siringomielia, el mielomeningocele o el meningocele, entre otras, ha disminuido de forma drástica.

A este hecho también ha contribuido su diagnóstico precoz, intraútero, a través de la ecografía y la resonancia magnética o a través de la determinación de la alfa-feto proteína en líquido amniótico, lo que posibilitan su tratamiento precoz intraútero, si los progenitores lo desean o la interrupción de la gestación.
Se calcula que se ha pasado en EEUU y en la Unión Europea de 5 a 10 pacientes afectados por cada 10.000 RNV a 2,62 (Fletcher y cols.). Sin embargo, la prevalencia de la espina bífida oculta (lipomielomeningocele, mielocistocele, etc.), no se ha modificado y varía entre el 0.3 al 0.6 por 10.000RNV,
pero este porcentaje puede subir hasta el 14% si cuantificamos las variantes menores como las raquisquisis (Neurosurg Focus Oct 2012). Su diagnóstico prenatal es prácticamente imposible con los medios actuales, excepto que el feto presenta una gran deformidad en miembros inferiores. Para poder entender esta patología tan compleja, debemos realizar primero un recuerdo embriológico de la formación del sistema nervioso central (SNC) y observar en qué momento aparecen las distintas entidades patológicas.

 

Factores de riesgo

A pesar de la gran evidencia del componente genético de los DTN, por ahora no se ha identificado ningún gen claramente responsable.

La conexión genética más sólida es con el gen que codifica a la 5,10-metileno tetrahidrofolato reductasa (MTHFR), una enzima implicada en el metabolismo intracelular del ácido fólico, que junto a la vitamina B12 se relaciona con la síntesis y reparación de nucleótidos y son intermediarios en la metilación de la homocisteína. Por tanto, bajos niveles plasmáticos de ácido fólico llevan consigo una disminución de
metionina intracelular y la consecuente alteración de la reparación y síntesis del ADN, reduciendo así el índice mitótico en los momentos críticos de la gastrulación y la neurulación.
Durante el desarrollo, la regulación de la diferenciación celular y la división celular son eventos que requieren un control preciso de la mitosis y de la reparación del ADN, en donde el ácido fólico juega un papel fundamental. Diversos trabajos epidemiológicos han hallado niveles bajos de folato sanguíneo y elevados de homocisteína plasmática en mujeres con hijos afectos de espina bífida abierta.
Estudios previos han demostrado que la homocigosidad en el gen de la MTHFR para los polimorfismos C677T y A1298C aparecen con mayor frecuencia en pacientes con espina bifida que en controles sanos, y se considera por tanto un factor de riesgo para el desarrollo de espina bífida. Otra de las enzimas implicadas en el metabolismo del folato es la metionina sintetasa (MS). Una variante de esta enzima consiste en la sustitución de
una base de adenina por una de guanina en la posición 2756 (A2756G). El impacto funcional directo de este polimorfismo no se ha establecido con certeza, pero se ha descrito que la presencia del genotipo GG está relacionada con niveles altos de Homocisteína.

Factores ambientales

Uno de los factores ambientales de riesgo que ha demostrado estar directamente implicado en la predisposición a malformaciones embrionarias, entre las que se encuentran la espina bífida, es la diabetes mellitus. Los mecanismos moleculares afectados por la diabetes materna durante el desarrollo del embrión no han sido extensamente descritos hasta la fecha. En consecuencia, los procesos patogénicos causantes de las embriopatías diabéticas son poco conocidos. Por otro lado, es necesario reseñar varios aspectos en relación al metabolismo de la glucosa: de cara a incremento de riesgo de alteración en el desarrollo del SNC, hemos de considerar que puede comportarse de manera distinta la diabetes mellitus pregestacional (aquella existent antes del embarazo) que la diabetes gestacional (aquella que se detecta por primera vez durante la gestación), y tanto en una como en la otra puede influir en el riesgo de alteración en la neurulación del SNC y el grado de control metabólico. También hay que tener en cuenta el aumento en casos de defectos del tubo neural asociados a la
obesidad materna, probablemente debidos a una desregulación glucémica. Es interesante mencionar la existencia de estudios de experimentación animal donde describen que la expresión de genes relacionados con el control embrionario e incluso con el desarrollo del tubo neural se ve afectada por la diabetes maternal 22 . Estas observaciones apoyan la idea de que una insuficiencia en la expresión de determinados
genes podría ser la causa del desarrollo de defectos del tubo neural en embriones de madres diabéticas.
Este tipo de análisis multifactorial es esencial si se pretende mejorar el conocimiento de la etiología de la espina bífida en el ser humano.

Diagnóstico
El diagnóstico intraútero de la espían bífida abierta, se puede realizar de forma directa, detectando la zona del defecto en las pruebas de imagen o de forma indirecta, que es la forma más frecuente de diagnóstico, donde se detectan las alteraciones producidas: en miembros inferiores (deformidades en equino varo), alteraciones en la morfología craneal (forma de limón de la fosa craneal anterior) o cerebral (imagen en banana del cerebelo, hidrocefalia…), o incluso alteraciones en los niveles de la alfa-feto proteína en sangre materna a las 16‐18 semanas de gesatción (80% detección) y aceticolinesterasa en líquidoamniótico (100%dedetección)
.
Para realizar el diagnóstico de forma directa, se deben realizar pruebas de alta resolución de imagen como resonancia magnética o ecografías en 4D por ginecólogos de amplia experiencia en diagnóstico y tratamiento de malformaciones prenatales.

Tratamiento
Actualmente sólo existe un tratamiento para la espina bífida: la cirugía.
De forma clásica, la cirugía de la espina bífida abierta, era una emergencia que debía tratarse en los 2-3 primeros días de vida del paciente, para realizar un cierre de membranas para disminuir la posibilidad de meningitis bacteriana.

Esta cirugía “clásica” evolucionó desde la mielotomía (sección de la médula en el punto más distal, tubulado) hasta el desanclaje medular completo, cierre de membranas y tratamiento de la hidrocefalia.
En las últimas décadas, y, sobre todo, tras la publicación del estudio MOMS, lo que ha variado es el momento de la misma: el tiempo quirúrgico se ha adelantado al periodo antenatal, es decir, intraútero.

En el ensayo clínico MOMS (Management of Mielomeningocele Study [MOMS]), publicado en el New England Journal of Medicine en marzo de 2011, comenzó 2002, realizado en 4 centros de EE. UU, los pacientes se aleatorizaron para comparar la evolución postnatal de fetos afectos del tratamiento: unos sometidos a corrección quirúrgica prenatal y otros a corrección quirúrgica postnatal. Se enrolaron 100 pacientes, gestantes en cada grupo. Inicialmente se iba a realizar un seguimiento a 5 años, sin embargo, un análisis interno realizado a los 30 meses fue tan favorable a la corrección quirúrgica prenatal, que obligó a la finalización del estudio antes de lo previsto. A los 12 meses de vida, los pacientes tratados intraúteros presentaban una necesidad de derivación ventrículoperitoneal para el tratamiento de la hidrocefalia del 40%, frente al 82% del grupo tratado en periodo neonatal, el 36% de los pacientes con tratamiento intraútero no presentaban malformación de Chiari, por el 4% del otro grupo.
A los 30meses de seguimiento el 42% de los pacientes del grupo intraútero caminaban solos, por el 21% de los que recibieron tratamiento tras el parto y además presentaban un nivel de lesión medular dos segmentos por debajo del esperable en el 32% de grupo intraútero, por el 12% del extraútero.

Actualmente, el debate se centra también el tipo de técnica que debe emplearse para el cierre intraútero: endoscópica o a través de cesárea (abierta).

Los primeros casos de reparación, fueron endoscópicos y se realizaron en 1994. Esta técnica resultó insatisfactoria y fue rápidamente abandonada.
En 1997, se realizó por primera vez una reparación a útero abierto de un mielomeningocele en la Universidad de Vanderbilt y en el Hospital de Niños de
Filadelfia (CHOP). La experiencia inicial en estas instituciones sugirió que, en comparación con los niños tratados postnatalmente, los operados intraútero tenían una menor incidencia de herniación romboencefálica al nacer, y que este ascenso de las estructuras de la fosa posterior se podía demostrar dentro de las tres semanas postquirúrgicas por resonancia magnética fetal.
Ambas técnicas presentas pros y contras: en la técnica endoscópica, se colocar un parche de duramadre para cerrar el defecto óseo, pero no permite realizar un desanclaje medular completo.
En el tratamiento intraútero abierto, donde se realiza una cesárea, con exposición del feto, se realiza un tratamiento completo de la lesión: desanclaje medular y cierre de membranas, corioamnionitis, oligoamnios, parto prematuro y persistencia de una malformación de Chiari.

Por tanto, a día de hoy, podemos decir que esta patología ha presentado un gran avance en las últimas décadas, tanto en su prevención primaria,